为抗抑郁药辩护

心灵捕手

          这是一篇关于抗抑郁药物的科普知识文章，很多关于对抗抑郁药的误解，源于对药物的怀疑和对抑郁本质的误解。

为抗抑郁药辩护
[color=rgba(0, 0, 0, 0.298)]原创： [color=rgba(0, 0, 0, 0.298)]BARRETO

        医生是在2000年给我开的抗抑郁药。自那以后，我一直在服药和停药中摇摆。停药的原因主要是“服用抗抑郁药”这个想法令我不适。我想运动员使用禁药时必会经历某种负罪感，而我服用抗抑郁药时的心情就像是夹杂着这种负罪感的混合物：不得不服用强烈影响我行为的药物催生了羞耻感，而抑郁的反复发作迫使我再次服用抗抑郁药物，又因此滋生挫败感，这令我很快放弃这些药物。

       我女儿出世后，我打破这一服药-停药的循环，并且我意识到擅自中断治疗是不负责任的，因为成为一位好父亲意味着要保持稳定的心情状态。这完全是项务实的决定，并不意味着我解决了此前抗抑郁药带给我的生存困扰（existential issues）。因此，我行文并非出于那种“皈依”后的狂热，尽管我偶尔会懊悔，当初我要是一直保持服药，人生应该会更顺。

       抑郁症十分普遍。世界卫生组织报告称在2015年，抑郁症在世界范围内影响了超过3亿人，约全球5.1%的女性和3.6%的男性。这是全球性残疾的最大单一促成因素，同时也是每年近80万自杀死亡的主要原因——自杀成了15到29岁人群的第二大死因。

— Virag Kiss

       尽管数据触目惊心，抑郁症仍为大部分人误解。从抑郁症中幸存下来的那些人给出了最好的描述。小说家威廉·斯泰伦（William Styron）在他的回忆录《看得见的黑暗》（Darkness Visible）中写道：“对那些曾在抑郁症的黑暗巨木中栖身，并深谙它不可言说的苦痛的人，他们自深渊的回归就像诗人的攀升，迈着沉重的步子一个脚印一个脚印地爬出地狱漆黑的深处。”安德鲁·所罗门（Andrew Solomon）的《正午恶魔》（The Noonday Demon）是一部巨著，对大众了解抑郁症颇有价值。“它把我们内在的孤单暴露在众目睽睽下。”他如此描述这种状态，“它摧毀的不只是人与他人的连结，还有人与自我和平相处的能力。”

没有类似上述体验的人，很容易将抑郁症与忧郁（melancholia）和悲伤（sadness）相混淆。后两者是我们都会经历的感受，而前者是一种精神疾病。有害的悲伤，或称抑郁，是一种全然不同的东西；这可能很难接受，但是量变确实会导致质变。

抑郁在临床上表现为几种不同的形式。重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）和持续性抑郁障碍（dysthymia）是抑郁症的主要两类（后者是抑郁障碍较轻缓的形式）。（重性抑郁障碍的发作与极度欣快的交替出现则标志了双相障碍[bipolar disorder]，但这一类精神疾病通常由情绪稳定药物治疗，不在本文讨论范围内。）

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— Form Pinteres

总的来说，抑郁症迁延反复，摧残身心；一旦患病，你会变成无助的公民、缺勤或无法胜任工作的雇员、没有安全感的朋友、只关注自我的伴侣、无能的父母。你无法清晰地思考，你无法做出决策，往往你早上无法起身下床，即使你成功下床立起身来，你也找不到值得你积极投身的活动，遑论你寻常的爱好抑或你的挚友至亲。而且在负罪感和无用感的催动下，你会陷入无休无止的思维反刍（rumination），这些负面的感受有时会导致自杀念头、自杀尝试以至死亡。

抑郁症与创作力也许确有某些晦暗不明的联系，但即便如此，考虑到伴随抑郁症而来的痛苦，主动维持抑郁状态无异于同撒旦签订契约。假使你对此心存疑虑，读读大卫·福斯特·华莱士（David Foster Wallace）不加粉饰的短篇小说《抑郁之人》（The Depressed Person）吧。小说中的一个年轻女人被描写成以自我中心的怪物，她问道：“究竟怎样的人会对他人什么都感受不到 ——‘什么都感受不到’，她强调说——除了她自己外？”

“服用抗抑郁药”这个想法曾让我不适。显然，与之遥相呼应的，是长久以来深植于意识形态层面的社会不信任感。消费媒体上的文章持续灌输这种不信任感。2018年，《纽约时报》刊登了一篇有瑕疵的分析，它告诉我们抗抑郁药物的益处“总体有限”。一支红遍网络的YouTube视频诘问这些药物究竟有没有效。甚至今年在Aeon上发表的一篇文章1声称：“抑郁症是一种非常复杂的精神障碍，我们确实没有好的证据表明抗抑郁药物能改善患者的状态。”

— Davide Bonazzi

在这遍地回声室（echo chambers）2的时代，这一观点被网上海量关于抗抑郁药物的低质量信息所放大，激起了非理性。由于反对抗抑郁药物的意识形态令那些正处在痛苦中的患者无法追求并依从他们能获得的最好治疗（就像我曾经那样），最终结果尽管难以估量，但很可能是悲剧性的。我是一名科研工作者，但我所在的领域和大脑疾病无关，而我的研究也并没有受“药业”资助。（这种免责申明好像挺蠢的，但相信我，我有必要多嘴。）我现在以一位对抑郁症话题感兴趣的公民的身份执笔。我认为没有抑郁症的世界理所当然是更好的，并且寻求治愈这一顽疾是高尚的追求。而倘若不能治愈，现行最好的治疗当然也聊胜于无。

2译者注：回声室指的是新媒体时代的一种（相对）封闭空间，在此空间中，相近的观念和/或意见被不断地重复和强化，最终令空间中的大多数人都将这些观念和/或意见认作事实。

在前2千纪的美索不达米亚，人们用罂粟萃取物和驴奶调制入药来治疗抑郁症。听上去味道还挺不错，但深受抑郁之苦的人太多，时间不容浪费在这种道听途说的偏方上。对于抑郁症，我们没有普适的药物或疗法。不过倒有几条治疗抑郁症的可能进路，临床上对这些治疗进路的选择常常通过试错的、非排他的方式进行；这些进路包括心理社会治疗（如认知-行为疗法[cognitive-behaviourial therapy，关注改变认知扭曲和行为]）和治疗性药物。对前者的诟病从精神分析时代开始就没停止，但是最大的争议还是围绕抗抑郁药物展开的，尤其是其中最普遍的药物构型：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。

SSRIs直接作用于人类大脑；大脑中的860亿个神经元通过向突触间隙释放一系列神经递质来实现相互间的交流。这些神经递质调控着沿神经元传递的电信号，并最终决定了我们的感受、想法和行动。5-羟色胺便是这样一种神经递质。神经递质要释放也要回收，在神经系统中，5-羟色胺的回收是通过特定的分子转运体完成的。SSRI就是通过特异性阻断这种分子转运体，从而选择性地只提高突触间隙的5-羟色胺浓度，而不影响其他神经递质的。

对于很多和我一样的人来说，这足以帮助缓解抑郁状况了，但是击向这类药物的批判鼓点仍不绝于耳。对抗抑郁药物的强力抵制来自一群尤其顽固的人，他们来自不同背景：有些人对于逐利的制药业的不信任感坚如磐石（行业的部分恶行也确实为他们的抵制立场提供了正当理由）；有些人则对干预心灵的药丸秉持着哲学上或神秘主义上的抵制，他们对药物是否“天然”尤其敏感；还有些人则是以贩售替代治疗（alternative treatments）为生。

哪怕其中许多药物已经出现几十年，改变了精神病学的整个局面，它们仍被“热情高涨的（恶）人”——借叶芝《二度圣临》（The Second Coming）中的诗句——激烈地非议着。受山达基教鼓舞的美国演员汤姆·克鲁斯，以及英格兰作家、批评家威尔·塞尔夫（Will Self，他一定在个别精神病医生和药物那里遭遇了可怕的事情，但却过度泛化了个人经历）均自负地抨击抗抑郁药物，散布着典型的意识形态驱动的流言。

其中有些流言——比如抗抑郁药物是成瘾的“开心丸”，会产生类似服用娱乐性药物（recreational drug）后的快感——纯属扯谎。可以断言，任何重述这些论调的人要么无知，要么不诚实。最常见的抗抑郁药物确实会引起撤药症状，如恶心，但是鲜有关于抗抑郁药物成瘾的报告，并且这种成瘾情况一般出现在有药物或酒精滥用史的患者身上。可卡因和海洛因这样的娱乐性药物高度致瘾，抗抑郁药物则不然，它不会像前者那样劫持我们的奖赏回路，通过另一种神经递质多巴胺引起欣快亢奋。

当把支持或不利于抗抑郁药物有效性的科学证据引入讨论时，局面会变得更为复杂。这些证据通常由随机试验（randomised trials）产生。在随机试验中，部分患者被分进实验组收到抗抑郁药物，而另一部则被分进安慰剂组收到安慰剂。不同来源的误差都可能影响这些实验的结论。其中最重要的误差来源是发表偏差；这些研究大都由制药业资助，因此确实有一种趋势，研究者会发表表明抗抑郁药物阳性结果的报告，而把包含阴性结果的研究束之高阁。

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— ILLUSTRATION- ALEX NABAUM

患者在临床试验中的破盲（blind-breaking）是另一个误差来源。受试者可能基于已确认的药物副作用（如眩晕、性欲低下、胃痛或口干）正确猜出自己所在的组别。第三个误差来源是偏态量表，通常导致高估抗抑郁药物的治疗效果。

对荟萃分析（meta-analysis）的强调，让所有这些问题在大众脑海中留下了更深刻的印象。似乎荟萃分析可以通过结合多项研究以增加样本量，消除单一随机试验之间的差异，并最终精炼出更有效，也就是统计学上更稳健的结论。然而“垃圾进，垃圾出”（garbage in, garbage out）这一计算机科学领域的警言金句也完美适用于其他领域的实践。倘若某项原创研究的重要部分有着根本上的缺陷，荟萃分析并不会修复这一问题。

抗抑郁药物的批评者忽视了其中一项主要发现：相较安慰剂，对于越严重的抑郁症，抗抑郁药物的疗效越好。由哈佛医学院的欧文·克什（Irving Kirsch）和其同事于2008年发表的研究是批评者们必会援引的文献；作者在论文中表示，这一效果可归因为，在抑郁症越严重的情况下，安慰剂越来越没有用。但随后，宾夕法尼亚大学的杰·福尼尔（Jay Fournier）和其同事于2010年发表了一 篇方法更高明的分析；文章称，药物产生的助益远胜安慰剂，且这种差异不仅仅来自安慰剂效果的相对强弱。这些发现的结果相当明确。医师是否过分开药，以及对轻度抑郁症人群效果如何，这些问题可以开放讨论，因为文献确实显示了一些数据上的冲突，但是抗抑郁药物在重性抑郁障碍患者身上的效果已经被反复证明。这些结论是基于数据审慎地发表的，为什么接受它们就这么难呢?

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对抗抑郁药物的怀疑井喷还和一篇研究有关：2018年，牛津大学的精神病学家安德瑞·齐普莱尼（Andrea Cipriani）和其同事在 《柳叶刀》上发表了规模空前的荟萃分析。在前述研究中，克什囊括分析了参与研究的5133名患者，福尼尔囊括了718名，之前还有丹麦的雅努斯·克里斯蒂安·雅格布森（Janus Christian Jakobsen）在其2017年的研究中囊括分析了27422名。但奇普莱尼等人分析了116477名参与者的数据——几乎是前三项研究参与患者总和的3.5倍。

样本量不足以保证分析质量，但是为了最小化发表偏差，作者们小心翼翼：他们只选择了那些双盲试验，并尽最大努力在分析中包括进了来自制药公司的未发表信息。他们发现没有证据表明受到制药行业资助会产生偏差。他们还囊括了药物之间的头对头比较（非安慰剂对照，可以最少化破盲情况）。他们总结道：“在患有重性抑郁障碍的成人中，本荟萃分析囊括的所有抗抑郁药物均显示出比安慰剂更好的效果，并且效应量总体有限。”这些结果由比值比（odds ratio, OR）这一统计量归纳，OR具体量化了健康度改善和抗抑郁药物作用之间的联系。若OR为1，则抗抑郁药物不相关（无效）;若OR高于1，则表明有正面效果。在分析的21种抗抑郁药物中，有18种的OR在1.51到2.13之间。而这些结果在媒体上却被广泛地错误刻画并描述为效果弱劣。

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—  AD Eson Chan

比值比晦涩难懂，但是我们可以换算成百分比，来反映藉由抗抑郁药物获得的健康度改善的概率。在研究中，改善概率在51%到113%之间。这些百分比增加颇有意义，尤其是考虑到抑郁症这一精神疾病的发病率：20%的人在人生的某个阶段可能受到抑郁症的影响。

为了对比，请留意阿司匹林减少中风风险这一“毫无争议”的发现——它的OR“仅有”1.4，但没有人说这一发现很微弱，或是对服用阿司匹林的医学干预提出疑虑。倘若称齐普莱尼及其同事的研究无可辩驳，这肯定不符合科学精神，但这已经是我们目前手上最好的研究了。重点非常明确：抗抑郁药物胜于安慰剂；抗抑郁药物内部有优劣之分，但它们有效。这篇论文是对抗抑郁药物效果的重要确认，尤其在可重复性危机席卷科学的各个领域之际。我们不用作太远的比较，就说今年春天发表的一项重要研究重新分析了过去认为和重性抑郁障碍有关的18个基因，新的数据就无法证实它们和确有关联。

既然对于抗抑郁药物效用的疑虑解除了，批评者接下来可能会集火指向我们对抑郁症的病因仍不甚了解。为应对这一批评，我们需要回到几十年前。就像治疗帕金森病和紧张症的左多巴（L-DOPA）、治疗性功能勃起障碍的万艾可（Viagra）以及抗抑郁药物，在我们发现最重要的那些药物时，总是离不开运气。好莱坞只拍摄了关于前两项药物发现的电影:《无语问苍天》 （Awakenings）和《爱情与灵药》（Love & Other Drugs）——而抗抑郁药物的发现本身就如电影般充满戏剧性。

50年代以前，抑郁症一般用镇静剂、兴奋剂（如苯丙胺）和电痉挛疗法（休克）治疗，而这些方法并没有多少科学依据。但是随着神经科学的进步，新的治疗方案出现了。50年代的三项观察让我们得以理解抗抑郁药物的作用（我们现在依然如此理解）。最早在1951年时，纽约历史上著名的结核病疗养院（the Sea View Hospital）的医生注意到异烟酰异丙肼（iproniazid，过去用于治疗结核病）有着奇怪的副作用——当时有人描述为“逐渐感受到欣快的活力”，具体表现包括食欲和精力的增加，以及不易疲劳。这一副作用诱使精神病学家试图将异烟酰异丙肼作为抑郁患者的“精神活力剂”，结果令人鼓舞。